第一节 钙、钙通道与钙拮抗药的分类
一、钙离子的生理意义
钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等（表21-1）。
表21-1 Ca[SB]2+[/SB]调节的细胞过程与钙拮抗药的效应
| 组织细胞 | 细胞过程 | 钙拮抗药的效应 |
| 窦房结、房室结 | 除极 | 抑窦房结起搏、抑房室结传导 |
| 心脏工作肌 | 除极、收缩 | 抑制动作电位2相、降低收缩性 |
| 动脉（冠状、肺、外周） | 收缩 | 降低外周阻力、解冠脉痉缩、降肺动脉阻力 |
| 静脉 | 收缩 | 减少静脉回流 |
| 支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌 | 收缩 | 缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、解输尿管、膀胱疼痛 |
| 胰腺、脑垂体、肾上腺髓质 | 分泌 | 减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的分泌 |
| 唾液腺、泪腺、胃粘膜 | 分泌 | 减少唾液、泪、胃泌素的分泌 |
| 肥大细胞 | 组胺释放 | 抑制脱颗粒 |
| 多形核白细胞 | 运动、释溶酶体酶 | 抑制中性白细胞的激活 |
| 血小板 | 聚集、收缩、胞排 | 抑制血小板的激活 |
| 神经细胞 | 递质释放 | 减少递质释放 |
二、钙通道的类型与分子结构
钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca[SB]2+[/SB]及Ba[SB]2+[/SB]能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×10[SB]6[/SB]个Ca[SB]2+[/SB]。
1．钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活电位-10mV，失活电位-60～-10mV ,衰变时间>500ms。T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca[SB]2+[/SB]电流，电导值9pS,激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms。N型（neither L nor T）见于神经元中，调节神经递质释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80 ms。P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t[XB]1/2[/XB]约1s。随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。
2．对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成，即α[XB]1[/XB]（175kD）,α[XB]2[/XB](143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α[XB]1[/XB]与β亚单位胞内侧有磷酸化部位，α[XB]2[/XB]·γ·δ亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如图21-1。
图21-1 钙通道各亚单位位置示意图
P磷酸化部位 Ψ糖基化部位
α[XB]1[/XB]亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α[XB]1[/XB]上。α[XB]1[/XB]亚单位有4个重复结构域，每域含6个跨膜α-螺旋片段，分别称S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6个带正电荷精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca[SB]2+[/SB]通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，终而阻滞Ca[SB]2+[/SB]向细胞的内流。
三、钙拮抗药的分类
钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对心血管系的作用，将药分为6类。
（一）选择性钙拮抗药
1．苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米。
图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点
2．二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。
3．yaolixue019.jpg[alt][/alt][/img]类，地尔硫
。
（二）非选择性钙拮抗药
1．氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。
2．普尼拉明类，普尼拉明等。
3．其他类，哌克昔林等。