第五节　性激素紊乱的临床生化

一、性激素的生理与生化

（一）性激素的化学、生物合成及代谢

性激素（sex hormones）包括雄性激素（androgens）、雌激素（estrogens）和孕激素孕酮（progesterone）三类，后二者合称雌性激素。雄性激素主要为睾酮（testosterone）及少量的脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯三酮（androste-nedione）。雌激素则主要为雌二醇（estrodiol）及少量雌酮（estrone）、雌三醇（estriol）。从化学上看，所有性激素都是类固醇类激素。有关类固醇激素生物合成在本章第三节已一并介绍（图12-3）。由于某些酶活性在不同腺体及组织中存在差异，所以睾酮主要在男性睾丸间质细胞中生成，女性血液中少量睾酮则为DHEA的代谢产物；DHEA及雄烯二酮由肾上腺皮质、睾丸和卵巢分泌，并为女性的主要雄性激素；雌二醇主要由卵巢滤泡，黄体及妊娠时胎盘生成，极少量由睾丸产生或为睾酮代谢产物，并为男性的雌激素主要来源；雌酮大多为雄烯二酮代谢物；雌三醇除孕妇胎盘可直接分泌外，均为雌二醇的代谢产物；孕酮虽为类固醇激素合成的中间代谢产物，但血液中的孕酮几乎都是由黄体或胎盘所分泌。

血浆中的性激素90％以上都和血浆蛋白形成可逆结合。其中雄性激素和雌激素主要与肝合成的一种β球蛋白-性激素结合球蛋白（sexhormone binding globulin，SHBG）结合，旧称睾酮-雌激素结合球蛋白（testosterone-estrogen bindingglobulin，TEBG），孕酮及少量雌二醇则可与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合。性激素主要在肝脏代谢，除少量可直接和葡糖醛酸或硫酸结合成相应的酯类排泄外，大部分需经历类固醇环上的化学转化，再与上述两种酸结合成酯，由尿或胆汁（少量）排泄。睾酮的主要代谢产物为雄酮及初胆烷醇酮，为尿中17-KS的主要来源。雌二醇和雌酮的主要代谢产物为雌三醇及2-甲氧基雌二醇。孕酮则主要代谢为孕烷二醇，故测定孕烷二醇尿排量可作为黄体功能指标。

但睾酮在睾丸及其他靶组织中存在的5α-还原酶作用下，可生成5α-二氢睾酮，其与受体亲和力比睾酮还强，被认为是睾酮的活性形式，在胚胎期及出生后男性生殖器分化、形成和发育上有重要作用。先天性5α-还原酶缺陷者，可发生男性假两性畸形，5α-二氢睾酮的进一步代谢产物为雄烷二醇。

（二）性激素的生理功能与分泌调节

⒈雄性激素的生理功能与分泌调节 雄性激素主要是睾酮，其生理功能可概括为：①刺激胚胎期及出生后男性内外生殖器的分化、形成和发育，参与男性性功能及第二性征的出现和维持；②促进蛋白质合成的同化作用，使机体呈正氮平衡，对男性青春期的长高起着重要作用；③促进肾脏合成促红细胞生成素（erythropoietin），刺激骨髓的造血功能。

睾丸的内分泌功能主要通过睾酮对下丘脑GnRH释放及腺垂体LH和FSH分泌的负反馈调节来控制。LH可与睾丸间质细胞膜上的受体结合，促进睾酮的合成、分泌。而FSH则在LH诱导下分泌的适量睾酮参与下，促进精子的生成。非青春期睾酮分泌的昼夜节律不甚明显，清晨约比傍晚高20％。但进入青春期的男孩，可能因松果体分泌的降黑素减少，GnRH出现约每2h一次的脉冲式分泌，特别在夜间尤著，促使LH及FSH释放增多。出现青春期特有的性及体格发育完善，第二性征的形成。男性青春期一般始于11-13岁，18-24岁发育成熟。

⒉雌性激素的生理功能及分泌调节 雌二醇等雌激素的生理功能主要有：①促进女性生殖器官的发育及功能形成、第二性征的出现和维持，并与孕激素协同配合，形成月经周期。②对代谢的影响，包括促进肝脏合成多种血浆中的转运蛋白，如运铁蛋白、甲状腺素结合蛋白、皮质类固醇结合蛋白等；降低血浆胆固醇，但促进HDL的合成，并减少动脉壁弹性硬蛋白，故生育期妇女不易发生动脉粥样硬化及冠心病；还可促进钙盐在骨沉积，促进肾上管对钠和水的重吸收等。孕激素的作用则主要为与雌激素协同作用于子宫内膜，形成月经周期；还可松弛子宫及胃肠道平滑肌，促进乳腺腺泡和导管的发育，促进水钠排泄，并在排卵后使基础体温升高约1℃。

雌激素的卵巢分泌在青春期前，主要受雌激素对垂体LH、FSH分泌的负反馈调节而控制，少量孕激素可由肾上腺皮质分泌。但女性进入青春期（13-18岁）后，下丘脑出现约60-90min一次的强脉冲式GnRH分泌，促进腺垂体大量释放LH和FSH。女性内外生殖器发育成熟，第二性征出现，并诱导卵泡细胞膜上的FSH受体及卵泡内膜、颗粒细胞膜上的LH受体增多，周期性地每次出现一个成熟卵泡，而雌激素和孕激素的分泌亦出现与卵泡周期性变化有关的波动，形成月经及周期性排卵，标志着女性性功能发育成熟。月经周期中，排卵前分别由卵泡的内膜细胞及颗粒细胞合成分泌雌激素和少量孕酮，排卵后则由黄体颗粒细胞及黄体卵泡内膜细胞大量合成释放孕酮和雌激素。月经周期中卵巢内分泌活动的周期性变化，也受下丘脑-腺垂体-卵巢内分泌细胞调节轴的控制，但不同于其他内分泌，其反馈调节方式较复杂，简述如下：①当前次月经中的黄体萎缩后，血中雌、孕激素急剧下降，负反馈地促进下丘脑GnRH及垂体LH、FSH释放逐渐增多，刺激卵泡发育和雌激素分泌逐渐增加，子宫内膜出现增生期变化；②随着卵泡发育成熟，高浓度雌激素反而对下丘脑GnRH释放产生脉冲式强正反馈调节，并进而引起腺垂体LH、FSH分泌高峰，诱发排卵；③LH、FSH在排卵后迅速下降，排卵后破裂的卵泡形成的黄体在LH作用下，继续分泌雌激素及大量分泌孕激素，约于排卵后一周出现雌激素的第二次高峰及孕激素高峰，子宫内膜由增生期转变为分泌期；④若未受孕，则高雌激素水平在同时存在的孕激素水平协同下，对下丘脑及垂体产生负反馈调节，GnRH、LH和FSH分泌进一步减少，黄体萎缩，血中雌、孕激素骤降，子宫内膜也随之缺血、坏死脱落形成月经。图12-5总结了月结周期中有关激素浓度的变化。有关妊娠时性激素的分泌及调节，将在第十四章中介绍。

图12-5　月经周期中有关雌性激素变化示意图

由此看出，血中性激素水平，特别是雌性激素水平，在不同的发育阶段及月经周期的不同期，有不同的参考范围。表12-7列举了正常人血清性激素水平的参考范围。

表12-7　正常人血清主要性激素水平参考范围

二、性腺功能的临床生化检测

（一）血清（浆）性激素测定

性激素的分泌虽不似肾上腺皮质激素和生长激素的分泌那样存在明显的昼夜节律，但每日中仍有一定波动。通常清晨高于下午，青春期这种差异更大。为便于比较，一般均在晨8点取血。必须指出，上述时间取样测定的结果，虽能代表取样时的血清浓度，但是并不一定能真实地反映性腺的内分泌功能，特别是女性，更存在着月经周期中不同期的每一天的差异，有时这种天间差异可相当巨大，如排卵日与前后日间。因此为真实地了解性激素内分泌功能，除确定病人的发育阶段、生育期女性取样日处于月经周期的什么阶段外，大多需进行必要的动态功能试验，观察有关性激素的变化，才有利于诊断。目前性激素的检测大多采用免疫化学法，测定包括游离和结合两部分的总浓度，主要性激素的血清正常值参考范围见表12-7。此外，在血清性激素测定结果的评价中，应注意可能存在的干扰因素。甲亢、肝硬化等疾患时，肝脏合成SHBG增多，血清中睾酮、雌二醇总浓度升高，但能发挥作用的游离部分可能并无变化。而甲减、极度营养不良及多种严重疾患时，可减少SHBG合成，产生相反的影响。女性使用避孕药除因其所含的性激素可能干扰下丘脑、垂体的反馈调节外，还可因所含雌激素诱导SHBG的合成，产生影响。

（二）性腺内分泌功能的动态试验

在判断性腺内分泌功能紊乱的有无，特别是病变部位的确定上，性腺内分泌动态功能试验有较大的意义。

⒈GnRH兴奋试验 GnRH为下丘脑释放的一种十肽调节激素，可迅速地促进腺垂体释放贮存的LH及FSH，并刺激LH和FSH的合成。本试验主要检测腺垂体促性腺激素的贮备功能。在抽取静脉血做基础对照后，静脉注射GnRH100μg，注射后20和60min再分别取血测定血清LH和FSH，与基础对照值比较。正常人GnRH刺激后，峰值应在20min出现。LH的变化为：正常男、女性青春期的峰值应为基础水平的3倍以上；正常成人男性峰值约为基础值的8-10倍，而女性成人卵泡中期峰浓度约为基础水平的6倍，黄体中期约为基础值的3倍左右；男性成人峰值约为基础对照值的2.5倍；女性成人卵泡中期峰值约为对照值的2倍，黄体中期约为2.5倍，也以排卵前期增加最显著。若有垂体病变所致性激素功能紊乱者，GnRH兴奋试验反应缺乏或低下；下丘脑病变所致者，反应正常或峰值延迟至60min始出现；单纯性青春期延迟者，虽然基础对照值低，但反应正常。

⒉绒毛膜促性腺素兴奋试验 人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonan-dotropin，hCG）为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。其化学结构和生物学效应均类似LH（见第十四章）。本试验即利用其可促进睾丸间质细胞合成及释放睾酮的作用，了解睾丸间质细胞合成及贮存睾酮的功能状况。在第一日晨8点取血作对照后，开始每日肌肉注射hCg 2000IU，每日1次连续4日，分别于第4、5日晨8点再采血，测定对照及hCG刺激后血清睾酮浓度。睾丸内分泌功能正常者，第4日血清睾酮浓度为对照基础值的3倍左右，且第5日比第4日还高。因睾丸本身病变或畸形所致的原发性睾丸功能减退者，无反应或仅有弱反应，而继发性者则大多有正常反应。但本试验禁用于前列腺癌或肥大者。

⒊氯米芬间接兴奋试验　氯米芬（clomifene）又称氯底酚胺，为雌激素受体的部分激动剂，其内在活性很低，但和下丘脑GnRH分泌细胞上的雌激素受体结合后，可阻断雌激素（雌二醇等）对GnRH释放的负反馈调节作用，因此可用了解调节性腺功能的下丘脑-腺垂体轴的功能状况。常与GnRH兴奋试验配合，用作性腺功能减退症的定位诊断。具体方法是育龄女性在月经周期的第6日轴血作基础对照后，开始口服氯米芬50-100mg/d，连服5日，分别在开始服药的第3、5、7日取血。男性则可随时开始。测定服药前、后各血样的血清LH和FSH浓度。下丘脑-腺垂体调节轴功能正常者，男性第7日血清LH及FSH水平应较对照基础值分别升高50％和20％以上。女性开始服用氯米芬的第3日血清LH和FSH水平应较对照基础值分别升高85%和50%以上。性腺功能低下者，若对本试验及GnRH兴奋试验均无反应或仅有弱反应。提示病变发生在垂体水平；若本试验无反应或仅有弱反应，而GnRH兴奋试验反应正常或呈延迟反应，则表明病变在下丘脑水平。

⒋雌激素-孕激素试验本试验原理是通过使用雌激素和孕激素类药物，人工造成近似于月经周期中性激素水平的变化，观察有无月经出现，协助诊断育龄期女性闭经原因。闭经者给予已烯雌酚1mg，每晚1次口服，连服20日，并于开始服用已烯雌酚的第16日起，每日肌注黄体酮1mg1次，连续5日，随后同时停用雌、孕激素药、观察1周内有无月经。有月经，提示闭经是子宫以外的病变所致；无月经，则表明闭经原因是子宫内膜病变，如子宫内膜萎缩等。

三、性激素紊乱性疾病的有关临床生化诊断

性腺功能异常性疾病种类多，包括先天性性分化异常及遗传性性基因异常所致的各类畸形，后天性性发育异常及性腺功能紊乱性疾病。前一类疾病的诊断大多依靠临床表现及性染色体鉴定，将不在本书述及。现只主要讨论与临床生化诊断关系密切的性激素紊乱所致的有关疾病。

（一）性发育异常

指各种原因所致的出生后性腺、第二性征及性功能发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。

⒈性早熟　性早熟（sexualprecocity）即青春期提前出现。正常男女性青春期约于13岁左右开始，但受社会环境、文化教育等的影响可有较大差异。一般认为，女性在9岁以前出现包括第二性征在内的性发育，10岁以前月经来潮，男性在10岁以前出现性发育，即为性早熟。女性较男性多见。若性早熟系由于各种原因导致下丘脑-腺垂体-性腺轴对性发育的促进提前发动者，称真性性早熟。其中以下丘脑提前发动脉冲式大量释放GnRH而致的特发性性早熟最多见。此外，多种神经系统肿瘤、疾病亦可引发下丘脑或垂体提前产生青春期样GnRH及LH、FSH分泌。而某些原发性甲减及肾上腺皮质功能减退症的少儿，因TSH及ACTH释放增多可伴有LH和FSH释放增多，亦可引起真性性早熟。若性早熟不是依赖于下丘脑-腺垂体-性腺调节释放的促性腺激素或性激素所致者，称假性性早熟，多为睾丸、卵巢或肾上腺肿瘤“自主性”大量分泌性激素，或其他肿瘤组织产生的异源性LH、FSH所致。也有医源性者，而近年来国内因食用含性激素的保健品或饮料而致者，亦不少见。

性早熟的诊断根据临床表现一般不难作出。但真性性早熟和假性性早熟的临床处置及预后明显不同，二者的鉴别则有赖于临床生化检测及CT等检查。

性早熟者，检测血中性激素毫无例外均远远超出同龄同性别正常值，达到青春期或成人水平，甚至更高。若同时测定促性腺激素LH及FSH水平仍在同龄同性别正常范围或更低，则提示为假性性早熟中由于性腺肿瘤或分泌异源性性激素的其他部位的组织器官肿瘤而致。当性激素及促性激素水平均达到或超出青春期或成人水平，则应进一步作动态功能试验。如果GnRH兴奋试验或氯米芬间接兴奋试验出现正常成人样阳性反应或更强，提示为真性性早熟；若上述兴奋试验无反应或仅有弱反应，则应考虑为分泌异源性促性激素的肿瘤所致的假性性早熟，此时必须进一步确定并治疗原发病灶。

⒉青春期延迟及性幼稚症　青春期延迟（delayed puberty）指已进入青春期年龄仍无性发育者。根据我国人群的体质及文化、社会环境，一般规定为男性到18岁，女性到17岁以后才出现性发育者。性幼稚症（infantilism）则指由于下丘脑-垂体-性腺轴任一环节病变，出现男性20岁、女性19岁后，即进入性成熟期后，而性幼稚症若不及时处置，则可能终身不会性成熟。特别在青春期及时鉴别二者，对治疗方案的制定和预后均有重要意义。但此时仅凭临床表现，二者无法区别，而临床生化检查则可对二者作出权威性鉴别诊断。

青春期延迟绝大多数均为特发性（体质性），并往往有家族史，少数可由各种全身慢性消耗性疾病或营养不良引起。青春期延迟者有关性激素及促性腺激素LH、FSH测定，虽和下述的继发性性幼稚症者一样，均显示低下同龄同性别的正常值，但对GnRH和氯米芬兴奋试验，青春期延迟者都有正常反应。据此可与包括继发性性幼稚症在内的各种性幼稚症鉴别。

性幼稚症按病因可分为由性腺的各种先天发育异常、遗传缺陷及后天病损所致的原发性性腺功能低下，以及由各种下丘脑或腺垂体疾患、损伤所致的继发性性腺功能不足。性幼稚症诊断，根据临床所见不难作出，但还应通过检测性激素和促性腺激素血清水平作为筛选试验，必要时配合动态功能试验，进一步确定病变部位（环节），以指导治疗。下面分别介绍：

无论下丘脑病变还是垂体病变所致的继发性性幼稚症者，实验室检查均可见除性激素水平低下外，尚可出现促性腺激素LH、FSH水平亦低下。但应注意有时可仅表现为原因不明的单纯LH降低而FSH正常，或FSH降低而LH正常。若出现后者，性激素水平可无明显降低甚在正常水平。GnRH兴奋试验和氯米芬间接兴奋试验有助于病变部位诊断。二者均无反应或反应低下，提示病变部位为垂体性；若GnRH兴奋试验反应正常，而氯米芬间接兴奋试验无反应或反应弱，则病变往往在下丘脑水平。

（二）性激素合成酶缺陷性性功能紊乱

性激素合成酶缺陷都是遗传性先天缺陷。本章第三节中已谈及，包括性激素、肾上腺皮质激素在内有类固醇激素生物合成中，由胆固醇开始的起始步骤及多数中间反应，均由相同的酶催化。只是催化某些旁路反应和终末步骤的酶活性分布，存在组织、器官的差异，才造成肾上腺皮质、睾丸和卵巢分别主要合成不同的类固醇激素（参见图12-3）。在性腺和肾上腺皮质中活性无差异的酶缺陷所致的性功能紊乱，已在第二节中先天性肾上腺皮质增生症中一并介绍。此处仅简要讨论酶活性主要存在于性腺的性激素合成酶缺陷的临床生化诊断。

⒈C-17，20裂链酶缺陷 如图12-3所示，该酶催化类固醇激素合成中，17-羟孕烯醇酮转变为脱氢异雄酮（DHEA）及17-羟孕酮转化为雄烯二酮的反应。该酶缺陷将导致性腺及肾上腺皮质中各种性激素合成均受阻，出现性发育障碍、性幼稚症。由于睾酮在胚胎期还参与男性生殖系统的分化发育，故男性还可出现假两性畸形。该类病人实验室检查所见符合原发性性幼稚症的改变，即血中性激素水平极低，促性腺激素LH、FSH却很高。特异性的是血及尿中17-羟孕烯醇酮及17-羟孕酮大量出现。当使用ACTH及hCG兴奋试验时，这两种中间代谢物更明显升高，但性激素水平无明显变化，对本病有确诊价值。

⒉17-β羟类固醇脱氢酶缺陷 该酶催化性激素合成的最后一步反应，即由雄烯二酮还原为睾酮及雌酮还原为雌二醇的步骤。本病均见于男性，因此均存在程度不等的假两性畸形，甚至外生殖器完全女性化。临床生化检查除可见前述原发性性幼稚症改变外，若以HPLC法检测时，可观察到血及尿中雄烯二酮及雌酮特别是前者大量出现。hCG兴奋试验时，睾酮多无明显改变，但雄烯二酮升高极为明显。

⒊5α-还原酶缺陷 5α-还原酶未参与类固醇激素合成，主要分布于睾丸及其他睾酮的靶组织中，催化睾酮加氢还原为具高生物活性的二氢睾酮，发挥生理作用。本症只见于男性，因此亦都存在假两性畸形或外生殖器完全女性化。不同于其他任何类型性幼稚症之处在于，血睾酮水平正常甚至反升高，LH及FSH亦正常或升高。若以HPLC或免疫化学法同时检测血睾酮（T）及二氢睾酮（DHT），可见DHT明显减少，比较T/DHT比值，则可发现该比值明显增大。正常人比值为8-16，本症患者可高达35-84。根据上述临床生化的指标改变，可作出本症的诊断。

（三）青春期后性功能减退症及继发性闭经

青春期后性功能减退症（postpubertal hypogonadism）指男性性成熟后，因各种原因致雄性激素分泌不足产生的症群。继发性闭经（secondary amenorrhea）则指生育期女性已有规则月经者，出现月经持续停止6个月以上者。

青春期后性功能减退可因靶组织中不能产生雄激素受体激动效应（雄激素抗药综合征）、睾丸、腺垂体及下丘脑病变而致。均可以阳萎、第二性征减退甚至呈女性化等性功能低下表现为临床所见，大多还可见睾丸变小变软。临床生化检查可帮助确定病因或病变部位。雄激素抗药综合征者，血液性激素、促性腺激素改变与5α-还原酶缺陷症改变相似。若同时出现T/DHT比值明显增大，则可能为5α-还原酶缺陷所致。其他原因产生的青春期后性功能减退症，都会出现血睾酮水平低下，此时应结合LH及FSH测定，并配合必要的动态功能试验，按性幼稚症中确定病变部位的方法和标准，确定病变是在睾丸，还是腺垂体或下丘脑水平。

继发性闭经除外妊娠、哺乳等生理性因素后，则应考虑为子宫内膜、卵巢与腺垂体或下丘脑病变所致。雌激素-孕激素试验仍不能诱发月经，则提示可能为子宫内膜萎缩等子宫内病变所致；若有月经形成，则应考虑病因为下丘脑-腺垂体-卵巢轴中某一环节发生病变或功能失调。可参照性幼稚症中确定病变部位的方法，通过检测血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合动态功能试验，协助诊断可能的致病环节，以指导治疗。

（四）其他

性激素紊乱性疾病除上述外，较常见的还有女性多毛症（hirsutism），即女性出现男性样分布的体毛。若多毛症同时伴有男性第二性征出现，则称男性化（virilization）。二者皆因雄激素异常增多所致，并已证实女性多毛症及男性化的表现程度，与血中雄激素主要是睾酮的水平密切相关。女性体内的少量雄激素由卵巢和肾上腺皮质分泌。其中卵巢能合成释放一定量的睾酮和雄烯二酮，肾上腺皮质仅合成释放活性较低的脱氢异雄酮（DHEA）和雄烯二酮。多毛症和男性化均为卵巢和（或）肾上腺皮质合成释放雄激素异常增多的结果。

伴发于皮质醇增多症的多毛症，临床生化诊断见本章第二节。肾上腺男性化肿瘤所致者，系癌瘤细胞大量合成释放DHEA及雄烯二酮的结果。DHEA及其代谢物为女性尿17-KS类物质的主要来源，藉血中DHEA及尿17-KS测定结果异常升高，并且对地塞米松抑制试验无反应，可做出诊断。见于类固醇合成酶缺陷（先天性肾上腺皮质增生症，CAH）的多毛症或男性化，可参见表12-3，测定有关血及尿生化标志物水平明显升高，特别是ACTH兴奋试验后，有关标志物水平较基础值升高2倍以上，应考虑为相应的类固醇合成酶缺陷所致。主要产生雄激素的卵巢肿瘤导致的多毛症及男性化患者，血清睾酮浓度明显升高，并且对GnRH兴奋试验无或仅有弱反应。同时出现血中雌激素水平低下，促性腺激素多正常或升高。而同样可产生大量雄激素的多囊卵巢病（综合征）出现的多毛症或男性化，虽然亦可出现血睾酮及LH轻度升高，但雌激素水平多正常，FSH正常或降低，并且GnRH兴奋试验时，血睾酮及LH呈增强反应，因此不难与主要产生雄激素的卵巢男性化肿瘤鉴别。