第二节 神经、免疫及内分泌系统间的关系
一、神经、免疫、内分泌系统的特性和共性比较
高等动物的机体是由诸多系统的机组合而成的结构和功能性整体。这些系统可粗略分为二类：一类主要执行着机体的营养、代谢及生死等基本生功能，包括血液循环、呼吸、消化及泌尿生殖等系统；而广泛分布的神经、免疫及内分泌三大系统则起着调节上述各系统的活动，参与机体防御及控制机体的生长和发育等重要作用，从而构成另一类枢纽性系统。此三大系统除各具有独特而经典的内容外，尚有下述方面可资相互比较。
1.三大系统与种系发生和个体发育 以种系发生的观点而言，神经、免疫及内分泌系统的区分和定义是局限于多细胞生物的。然而这三大系统共同的基本功能，即信息的传递和感受，却可在原核生物中有雏形体现，例如，Stock等的工作表明，大肠杆菌细胞膜上有膜受体蛋白质构成的化学感觉系统，经4个蛋白质成份而将相关信息传入胞内，并借助这些蛋白的磷酸第过程，完成信息的储存记忆和对其的反应，如细菌的化学趋化等过程。阿米巴滋养体的吞噬活动，既是其摄食方式，亦可视为非特异性免疫的较早范例。此外，单细胞生物如梨形四膜虫，粗糙链孢霉菌及烟曲霉菌中均含有胰岛素样物质，但其功能意义尚不清楚。一般变为，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现。这些事实提示，三大系统的种系进化可能是不同步的。自个体发生的角度而论，末受精鸡卵内即含有胰岛素，而爪蟾卵母细胞中除含有胰岛素及其mRNA外，尚有TGF-β及FGF的mRNA表达，编码TGF-α、TGF-β及PDGF的mRNA亦可在小鼠胚泡中检测出，且着床前的小鼠胚胎中还有胰岛素受体及IGF-I受体的分布。神经系统的个体形成似晚于免疫和内分泌系统。神经免疫内泌间的交互影响也有渊远的进化过程，如曼氏裂体血虫中含POMC相关的mRNA，且Mytilus edulis的血细胞可生成脑啡肽并受其影响，这种生物的血淋巴细胞可接受ACTH的调控。Cooper等人比较性地研究了蜗牛、蟾蜍、鱼和许多哺乳动物的免疫功能，发现许多低等动物的免疫细胞均有自分泌现象，并可释放阿片肽，且后者可影响这些细胞的功能。
2.三大系统分布、作用途径和范围 从分布和作用途径及范围来看，三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分枝支配各种组织和器官，包括内分泌组织和细胞，长期认为垂体前叶无直接神经支配的观点目前已被推翻。免疫组织亦是如此，甚至小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及化学性和电突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递更多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能。Blalock还将免疫细胞的经体液转送称为“流动的脑”。近年有人系统地研究了白细胞胞膜上的离子通道和电活动，这较好地体现了神经元、内分泌细胞与免疫细胞间的相似性。
从内外环境条件变动构成的刺激性质分析，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响此三大系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同，如角摸刺激仅能直接作用于神经系统。然而此三大系统的反应本质均可视为阻尼性振荡过程，即减少或消除刺激所造成的影响，在某些情况下可为共振性质。
3.三大系统的某些共性 神经、免疫、内分泌系统在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变化、正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面都有不同的程度的相似之处。
（1）信息分子和细胞表面标志：愈趋增多的证据表明，这三大系统可共享信息分子及其受体。表现为大多数神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫及内分泌组织内合成或释放，这已在转录、翻译、加工、储存和释放等多重水平上得到证实。不仅如此，神经、免疫和内分泌细胞的标志分子也呈重叠分布，如，Thy-1糖蛋白是啮齿动物胸腺细胞和神经元细胞的表面标志，嗜铬颗粒蛋白（chromogranins）是神经内分泌系统中一种分泌性蛋白质标记物，而在脾、淋巴结、胸腺等淋巴器官中也有此蛋白的存在；淋巴细胞可结合嗜神经病毒，同样，嗜淋巴病毒亦可攻击中枢神经系统，如人T细胞嗜淋巴病毒Ⅲ（AIDS相关病毒）可选择性伤害辅助-诱导T细胞，并能引起脑器质性病变，提示神经细胞和免疫细胞膜结构的相近。免疫细胞表面的MHCI及Ⅱ类抗原分子也可在神经胶质细胞及垂体前叶滤泡星形细胞膜上表达。另外激活的人T细胞也能合成神经细丝（neurofilament）。神经胶质细胞的标志蛋白S-100不但存在于垂体滤泡星形细胞中，也出现胸腺的树突状细胞内。
（2）信息储存和记忆：从信息储存记忆的角度考察，神经系统借助感官可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能，但神经系统和免疫系统记忆的分子机制有何异同，尚不清楚。内分泌系统似科不具备某种形式的记忆功能。
（3）周期性变化：与其它系统类似，神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，如睡眠、多种神经肽及激素的分泌节律等。在免疫系统，也已证实小鼠的外周血中和脾内淋巴细胞数目有明显的昼夜节律，其变化与小鼠活动规律相一致，表现为白昼降低，夜晚上升。这一变化系由肾上腺糖皮质激素分泌所介导的。因去肾上腺小鼠无此节律，给强的松可压抑此节律性波动。在人类，T细胞、B细胞等均具有周其性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈反变趋势。在鱼类等变温动物的外周血中，淋巴细胞数目于冬季最低而在夏季达高峰，淋巴细胞亚群也有类似变化。爬行类动物免疫系统的季节性活动突出体现在免疫细胞存活率、抗体滴度、溶血斑形成细胞（PFC）数目及E玫瑰花形成数目。这些周期性现象似起源于机体神经内分泌节律活动，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系以性腺和松果腺的功能活动。起源于免疫反应自身的周期性变化尚较少报道。
（4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体较严重的损伤，如超敏反应等。
（5）与性别和衰老的关系：性别差异和衰老性变化亦可体现在此三系统的各主要方面。性别差异主要是遗传因素和内分泌系统中的性腺轴系造成的，而对神经系统和免疫系统产生明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面，如血浆中Ig水平、细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤发生的易感性等。与雄性小鼠相比，雌性小鼠脾细胞在ConA作用下分泌更多的IL-2，而预先用Ag致敏的脾中APC细胞（抗原提呈细胞）所诱发的再次免疫应答也以雌鼠为强。雄激素水平变动可影响这一反应。雌性小鼠的胸腺中糖皮质激素受体含量亦高，并可受雄激素的负性调控。久已清楚的是全身性红斑狼疮（SLE）患者约90%为女性，且雌激素增多可加重这一自身免疫性疾病。类风湿性关节炎亦有类似情况。另外，男性易产生免疫耐受现象。衰老可引起从多的神经内分泌改变，如GH分泌减少，垂体前叶对下丘脑激素的反应性降低，靶腺对垂体激素及外周靶组织对激素的反应性也呈下降趋势。同样，衰老也可涉及免疫系统，突出的是胸腺萎缩，这可能是GH及甲状腺激素分泌异常所致。除此，衰老动物对外来抗原的反应能力减弱，而自身免疫反应常出现或加重，也影响到T细胞、Mφ细胞，使其生成IL-6和TNF-α能力降低。衰老小鼠某些T细胞亚群在激活后表达的IL-2R数目较少，这可能与T细胞受刺激后信号转导障碍有关。
二、神经、免疫、内分泌系统间的关系
机体内各系统可抽象地以集合概念表明，则神经，免疫和内分泌三系统间的关系可以图10-1中的集合群表示。其中三个集合两两重叠处可分别代表神经（N）与免疫（I），免疫（I）与内分泌（E）及神经（N）与内分泌（E）间的共同范畴，而三重叠部应视为神经、免疫和内分泌的共同内容（NIE）。集合间各有种组合方式可罗列如表10-1和图10-2。
图10-1 神经（N）、免疫（I）和内分泌（E）系统的关系
图10-2 N、I、E间作用方式
由表10-1可见，神经免疫内分泌学（NIE）与神经内分泌学（NE）、神经免疫学（NI）和免疫内分泌学（IE）相比，涉及更为复杂的系统间影响和作用。内内涵广泛，并以NE、NI和IE间的联系为基础。系统间作用方式，既有直接和间接之分，亦要同时和先后之别，系统间交互作用的性质可为增强、减弱、修饰、允许或协同，借变频、变时和变力等方式体现。系统间作用的属性，可有生理和病理性之分，是质和量的互变过程。上述关系图示为二维描述，实际应为立体过程，结合时间变量，则三大系统间的交互影响即为四维图象，这难以直观图示。
鉴于目前描述神经，免疫和内分泌系统间关系的术语较多且易混淆，缺乏统一性，故应确定术语的范畴及相互关联系，以决定相应学科内容及领域。下述考虑似有助于澄清此问题。
（1）在现代内分泌学的理论体系中，“内分泌”概念应包括内分泌、神经内分泌、旁分泌和自分泌等方式；而激素的内涵亦大为增加，诸如局部激素、循环激素、神经激素等，而许多免疫因子如淋巴因子和单核因子等均符合激素的标准；严格地讲，神经系统和免疫系统既与内分泌系统有种种区别，又有诸多共性，这也是系统间相互影响的基础。
表10-1 N、I、E间的作用和联系方式及相应学科划分
(2)细胞免疫和体液免疫是借助于血液循环、淋巴循环或组织液而进行和实现的生理过程，而神经内分泌调控也最终由循环血液或组织液完成，故在此交汇路途上难免发生交叉性影响和作用。所以神经内分泌或免疫内分泌联系在活体内必将受到免疫或神经源性因素的影响。
（3）已研究的神经免疫学领域和内容，绝大多数发现有内分泌因素或成份的参与。
（4）精神和心理活动以及行为的共同基础是中枢神经系统的高级功能活动，由此可把精神神经免疫学（psychoneuroimmunology）及行为神经免疫心理学(behaviouralneuroimmunololgy)划入神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)，作为其重要的分支学科。
综上所述，用《神经免疫内分泌学》这一名称可较贴切地包涵三大系统间的交互作用和多重联系，并可将此学科内容进一步划分为数门子学科（如上述）。随着研究的深入，可望将神经内分泌学的大部分内容纳入这一学科。神经免疫内分泌学可直接引用神经科学、免疫学和内分泌学的相关概念和理论，其研究方法应是跨学科的，研究工作应采用多重指标，全面观察，对相关临床问题的考察，更应从多方面入手，分清主次矛盾，并应考虑与其它系统的联系和影响，以期在不同水平上全面而完整地反映机体的真实生理过程。