第四节 肿瘤坏死因子
一、肿瘤坏死因子的性质及类型
人TNF有两种分子形式，一种称为TNFα，另一种称为TNFβ。TNFα由细菌脂多糖活化的单核－巨噬细胞产生，可引起肿瘤组织出血坏死，也称恶病质素（cachectin）；TNFβ由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。尽管两型TNF有不同的细胞来源，DNA水平上也仅有28％的核苷酸序列同源，但两者结合于相同的膜受体，并且具有非常相似的生物学功能。
人TNFα和β的基因均位于第6号染色体。成熟TNFα的分子量约17kD，而TNFβ略呈异质性，为2025kD。TNF受体存在于几乎所有的有核细胞表面，目前已发现两种TNF受体（TNFRⅠ和TNFRⅡ）。TNFRⅡ的亲和力比较强，TNFRⅠ的亲和力相对弱一些。两者与TNF结合后产生的效应有所不同，TNFRⅠ主要增强细胞毒细胞的活性和促进成纤维细胞生长，击TNFRⅡ主要是增进T细胞增殖。
二、肿瘤坏死因子的生物效应
最初对TNF功能的认识仅限于对肿瘤的特异性杀伤作用，后来发现TNF也具有免疫调节作用，而且参与某些炎症反应的过程。TNF的生物活性与IL-1十分相似，只是TNF的毒性较大，更易引起血管阻塞，抗肿瘤作用更强。低浓度的TNFα主要在局部发挥作用，高浓度的TNFα可以进入血流，引起全身性反应。近来的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都与MHC基因紧密连锁，暗示其可能参与免疫调节基因的表达调控。
1．抗肿瘤及抑瘤作用TNF对多种肿瘤细胞均有杀伤或抑制作用，敏感性因肿瘤细胞类型而异。TNF抗瘤机制尚不完全清楚，可能包括①通过TNF受体介导的直接效应；②诱导组织内凝血活性，导致病理性凝血，阻断进入瘤区的血流；③诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变；④介导多种细胞的杀瘤性效应，如自然细胞毒细胞（NC）、杀瘤性单核－巨噬细胞等。
2．抗病毒作用TNF呈剂量依赖性地抑制病毒介导的细胞病变的发展，对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性与抗瘤活性一样没有明显的种属特异性，抗病毒的机制不是通过诱导干扰素的间接作用，与TNF的细胞毒性也无直接关系。除诱导未感染细胞有抗病毒能力之外，TNF也可选择性杀伤病毒感染的细胞。现还证实，多种病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的产生。
3．免疫调节作用TNF能够增强T细胞产生以IL-2为主的淋巴因子，提高IL-2R的表达水平，从而促进T细胞的增殖；还能促进B细胞增殖、分化和产生抗体。
此外，TNF能诱导单核－巨噬细胞系统的前体细胞分化，增加其吞噬能力和氧化代谢水平，扩大单核－巨噬细胞对肿瘤的ADCC效应，提高巨噬细胞的抗原递呈能力；TNF可增加某些细胞的MHCⅠ类分子的表达，协同IFNγ诱导MHCⅡ类分子的表达；近来还发现TNF可促进骨髓基质细胞和巨噬细胞产生CSF，特别是GM-CSF，可促使骨髓释放中性粒细胞和巨噬细胞。
4．诱发炎症反应TNF有中性粒细胞和单核细胞趋化作用，并使之活化和脱颗粒，释放炎症介质。TNF作用于血管内皮细胞，一方面提高粘附分子的表达水平，促进对中性粒细胞的粘附作用；一方面诱使血管内细胞产生其它炎症介质，如PG、IL-6和IL-8等，与白细胞产生的介质共同引起局部的炎症反应；活化的血管内皮细胞还可释放凝血第三因子，启动凝血过程，引起小血管阻塞，造成局部组织（如肿瘤组织）血液供给中断和出血坏死，这是TNF得以被发现的主要特征。细菌内毒素休克时发生的弥漫性血管凝血（DIC）即是由于大量的TNF产生和释放人血所致。此外，TNF还可诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，是IL-1之外又一个急性期反应的强力诱导剂。
5．对结缔组织的作用TNF可刺激成骨细胞内的碱性磷酸酶活性，诱导成骨细胞吸收骨质、促进软骨细胞进行软骨更新，抑制新骨形成。TNF还能刺激成纤维细胞和滑膜细胞的增生，引起关节组织的纤维化和增厚。
三、肿瘤坏死因子的应用研究
由于TNF的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能，TNF疗法的临床研究已在许多国家开展。动物实验和临床实验均表明，TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作用；但是由于副作用较大，为TNF的临床应用造成困难。TNF的副作用包括发热、头痛、恶心、呕吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高剂量时可导致休克、肾功能不全和DIC形成等。建立合理的用药方案及治疗措施，可望降低用量，减轻副作用，达到最佳治疗效果。
静脉注射rhTNF可使部分肿瘤缩小，但是副作用大，人体很难耐受。瘤内注射可在局部出现坏死，且副作用较轻，对某些肿瘤的治疗效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌、胃癌、肝癌等，并使转移性大肠癌腹水减少。鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有损伤正常细胞，比化疗药物毒性小，rhTNF可望较其他细胞因子更快地大量应用于临床。
单独使用TNF用量大，不容易获得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用药。将其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗肿瘤药物与TNF联合应用，既可减少各种药物的用量、降低毒副作用，又可提高疗效，不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外，由于TNF对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性，在40℃条件下杀瘤活性最强，因此结合温热疗法可能有助于降低TNF用量，增加疗效。